Обязательно ли нам умирать? С Венки Рамакришнаном

Коротко

Венки Рамакришнан, нобелевский лауреат по химии 2009 года за работу над рибосомой и бывший президент Лондонского королевского общества, в StarTalk объясняет: старение это не программа, а накопление повреждений на всех уровнях, от ДНК до митохондрий, которое эволюция не чинит просто потому, что ей плевать на всё, что происходит после репродукции. И смерть, и рождение биологически определены нечётко: момент смерти сдвигался вместе с возможностями медицины (остановка сердца, потом отсутствие мозговых волн), а старение начинается ещё в утробе. Главные механизмы: эпигенетические метки на ДНК, агрегация белков (отсюда Альцгеймер), сенесцентные клетки с их воспалением и ошибки в митохондриальной ДНК. Реальная наука, перепрограммирование клеток по Яманаке, парабиоз с «молодой кровью», рапамицин, калорийная рестрикция, перспективна, но утоплена в хайпе. «Escape velocity» бессмертия Рамакришнан считает крайне маловероятной. А финал разговора вообще философский: именно конечность жизни даёт смысл каждому дню, и радикальное продление превратило бы общество в застойное и несправедливое к молодым.

Главный тезис

Старение не запрограммировано и не запрещено физикой к отсрочке, но это многофакторный каскад накопленного ущерба, последствие генов, которые эволюция отобрала ради ранней приспособленности, а не ради долголетия. Победить его навсегда почти нереально. Да и не нужно: осознание смерти и есть источник смысла жизни.

Ключевые идеи

• 0:00 - есть разные виды смерти (обществ, городов, компаний, клеток), но речь о смерти индивида как целостного организма.
• 6:31 - пока ты жив, миллионы клеток умирают, и это необходимо: клеточная смерть освобождает место и идёт даже в эмбриональном развитии в точно заданных точках.
• 7:36 - смерть это необратимая потеря способности функционировать как единое целое; в момент «смерти» большая часть тела ещё жива, поэтому возможна донорская пересадка.
• 10:18 - ни рождение, ни смерть чётко не определены; критерий смерти исторически сдвигался (зеркало у рта, остановка сердца, отсутствие мозговых волн) и отражает лишь предел медицины эпохи.
• 0:24 - старение начинается ещё в утробе, с момента зачатия, как у буханки хлеба, которая «стареет, едва выйдя из печи».
• 11:36 - старение это накопление повреждений на всех уровнях: молекулы, клетки, ткани, органы.
• 12:20 - ДНК не только повреждается, но и модифицируется эпигенетически (метильные группы), что меняет, какие гены экспрессируются; это не правка букв, а «надстройка над генетикой».
• 14:10 - с возрастом качество белков падает, они агрегируют; Альцгеймер, пример белковых «клубков» в мозге.
• 14:23 - митохондрии это бывшие бактерии, поглощённые 2 млрд лет назад; их ДНК копируется неточно, ошибки накапливаются, крупный фактор старения.
• 19:03 - сенесцентные клетки перестают делиться, но секретируют воспалительные соединения; полезный анти-раковый механизм смолоду превращается в системное воспаление к старости.
• 31:01 - эволюции безразлична продолжительность жизни, ей важна только fitness, вероятность передать гены; гены, помогающие смолоду, вредят в старости.
• 30:21 - у млекопитающих примерно одинаковое число ударов сердца за жизнь (Джеффри Уэст, «Scale»); размер и метаболизм коррелируют с долголетием, люди, выброс (живём вдвое дольше «положенного»).
• 20:53 - перепрограммирование клеток (факторы Яманаки) разворачивает дифференцированную клетку обратно в плюрипотентную, открывая регенеративную медицину.
• 27:30 - поле борьбы со старением переполнено хайпом: молодая кровь по $8000 за пинту, рапамицин-иммуносупрессор, мимикрия голодания. Наука реальна, но до клиники далеко.
• 1:01:28 - осознание смертности придаёт смысл каждому дню; жить вечно значит жить без смысла, всё откладывая на завтра.

Почему это важно

Индустрия anti-aging тратит миллиарды в год, и за ней стоят реальные игроки: стартапы плазмы «молодой крови» (после публикаций Стэнфорда, Рандо и коллег), фарма вокруг рапамицина, IT-миллиардеры с фантазиями о загрузке сознания, Apple и Кремниевая долина, ставящие на «health span», трансгуманисты с идеей «escape velocity» (вероятно, намёк на гостя вроде Дэвида Синклера или Обри де Грея). Рамакришнан авторитетен именно потому, что у него нет своей ставки в игре: его лаборатория старением не занималась, он пишет как объективный наблюдатель. Ставка огромна: если медицина продлит жизнь, проигрывают молодые, медленный оборот элит, концентрация власти, денег и влияния у долгожителей, застой креативности. А демография уже сама разворачивается: Южная Корея, Япония, где люди живут дольше, а население падает.

Идеи

• Тело умершего почти целиком ещё живо, отсюда сама возможность донорства органов.
• Юридическая относительность смерти: тело перевозили из Калифорнии в Нью-Джерси, потому что по законам штатов человек был «мёртв» в одном и «жив» в другом.
• Старый критерий смерти - не запотевшее зеркало у рта; Чак шутит, что рад не жить в ту эпоху, «потому что я чутко сплю».
• Мозг - крупнейший потребитель ресурсов тела; «мёртвое тело с живым мозгом в банке» невозможно, нечем питать мозг.
• Свободные радикалы - это «частично восстановленный», то есть химически активированный кислород; полностью восстановленный становится безвредной водой.
• Кислородная атмосфера (цианобактерии, ~2 млрд лет) - водораздел: только после неё стал возможен кислородный метаболизм и связанный с ним ущерб.
• У человека митохондрии кодируют всего 13 белковых генов, крошечный остаток от бактериального генома.
• «Чёрная кожа не трескается»: меланин реально замедляет фотостарение кожи, включая жителей субконтинента.
• Цитокиновый шторм при COVID: причина смерти часто не сам вирус, а гипервоспалительная реакция организма.
• Джон Гёрдон клонировал лягушку из клетки кожи раньше овечки Долли, доказал обратимость «меток» на ДНК.
• Статья Гёрдона, за которую он получил Нобеля, вышла в год рождения Синъи Яманаки, они разделили одну премию через поколение.
• Перепрограммирование клеток сняло этическую проблему стволовых клеток из абортированных эмбрионов.
• Дэвид Синклер вернул зрение слепым мышам через факторы перепрограммирования, но это «ранние дни».
• Тритоны и морские звёзды регенерируют конечности, потому что стволовые клетки распределены по всему телу; у человека их нет.
• У человека примерно столько же генов, сколько у червя или сорняка, отрезвляющий факт.
• Парабиоз: старое животное выигрывает от молодой крови, но молодое сильнее страдает от старой, значит «старая кровь» вредит активнее, чем «молодая» помогает.
• Летучие мыши при массе мыши живут в 10-20 раз дольше: полёт спасает от хищников и расширяет ареал кормёжки, и эволюции «выгодно» продлить им жизнь.
• Гренландская акула, позвоночное, живущее ~700 лет; гидра и «бессмертная медуза» практически не стареют биологически.
• Близнецы Келли: астронавт Скотт вернулся лишь на долю секунды «моложе» брата, самый дорогой anti-aging в истории.
• Разные органы одного тела имеют разный физиологический возраст; умрёшь от самого «старого».
• Рапамицин найден в почве острова Пасхи: сначала противогрибковое, потом иммуносупрессор, потом блокатор пути восприятия питательных веществ (связь с голоданием).
• «Мимикрия» голодания: есть чизбургер и чернично-пирожное, но запускать в теле биохимию голодания (IGF-1, mTOR).
• Эйнштейн на смертном одре отказался от операции: «моя работа сделана»; Нил парирует - «что вы за врачи, спасайте меня».
• Поэма «The One-Horse Shay»: экипаж, все части которого износились ровно одновременно и рассыпались в один миг, метафора «компрессии морбидности».
• Жанна Кальман (рекорд 120 лет) курила и пила до ста с лишним; репортёру «увидимся в следующем году» ответила: «Конечно, почему нет, вы неплохо выглядите».

Инсайты

• Граница жизни и смерти не факт природы, а соглашение, привязанное к текущим возможностям технологии; «необратимость» означает лишь «необратимо для медицины этого года».
• Многие двигатели старения, это перепрофилированные защитные механизмы (анти-рак, удаление дефектных клеток), полезные в репродуктивном возрасте; антагонистическая плейотропия встроена в саму логику отбора.
• Эволюция оптимизирует не особь, а передачу генов, поэтому всё после фертильности - слепое пятно отбора; долголетие появляется лишь там, где взрослые продолжают приносить потомство (летучие мыши, киты).
• Долголетие вида - функция стратегии «ремонт против размножения» при ограниченных ресурсах, а не отдельный «ген смерти».
• Старение - каскадный отказ системы, а не единая точка поломки; искать одного виновного бессмысленно.
• Второй закон термодинамики ставит фоновый налог: каждое преобразование энергии (пища, АТФ, тепло, движение, электрика) теряет часть, и несовершенный ремонт неизбежно проигрывает энтропии, но скорость проигрыша видоспецифична.
• Тождество личности не сохраняется ни клоном, ни «копией мозга в кремнии»: две копии сразу рождают парадокс «которая настоящая», поэтому омоложение оригинала ценнее любого дублирования.
• Конфликт индивидуального и общественного блага неразрешим: почти каждый возьмёт «+10 здоровых лет», и так бесконечно, хотя сумма таких решений ведёт общество к застою.
• Продление жизни без падения рождаемости математически упирается в ресурсы; но рождаемость и так падает там, где растёт продолжительность, система частично саморегулируется.
• Ценность конечности: смысл порождается дефицитом времени. Убрав дедлайн смерти, убираешь и стимул действовать, «всегда есть завтра».
• Зрелость общества и индивида расходятся: индивид рационально хочет жить дольше, общество выигрывает от оборота поколений и свежего, недогматичного мышления молодых.

Цитаты

«while you're alive, I mean right now, millions of cells and you're dying» - 6:31 Пока ты жив, прямо сейчас, миллионы твоих клеток умирают

«the irreversible loss of that individual's ability to function as a coherent whole» - 7:36 Необратимая потеря способности индивида функционировать как единое целое

«neither birth nor death are very clearly defined» - 10:18 Ни рождение, ни смерть не определены чётко

«you start aging even in utero» - 0:24 Ты начинаешь стареть ещё в утробе

«Is that why all children are born looking like old men?» - 0:31 Не поэтому ли все дети рождаются похожими на стариков?

«evolution doesn't care how long you live. It only cares about fitness» - 31:01 Эволюции всё равно, сколько ты живёшь. Ей важна только приспособленность

«But evolution doesn't care what happens to you when later in life» - 35:24 Но эволюции безразлично, что с тобой будет в старости

«the aging field, I should say, is full of hype» - 27:30 Поле старения, скажу я, переполнено хайпом

«I went from zero to expert in one book» - 49:31 Я прошёл путь от нуля до эксперта за одну книгу

«I don't actually do aging research myself» - 49:42 Сам я исследованиями старения не занимаюсь

«there are no physical or chemical laws that say that we have to die at 120» - 50:40 Нет физических или химических законов, по которым мы обязаны умирать в 120

«Who would want to live to be 100? And the answer is always someone who's 99» - 58:10 Кто хочет дожить до 100? И ответ всегда - тот, кому 99

«as people get older, they accumulate power, they accumulate wealth, they accumulate influence» - 55:44 С возрастом люди накапливают власть, богатство и влияние

«when you've had your time, you should step aside and let younger people carry on» - 55:05 Когда твоё время вышло, надо отойти и дать дорогу молодым

«if the knowledge of death is what brings meaning to being alive, then to live forever is to live a life with no meaning at all» - 1:02:03 Если смысл жизни рождает знание о смерти, то жить вечно - значит жить вовсе без смысла

«It's kind of easy to talk about death when I'm pretty sure I'm not near it» - 1:02:35 Легко рассуждать о смерти, когда уверен, что она не близко

«I reserve the right to revisit the option of living a little longer when I'm on my deathbed» - 1:02:40 Я оставляю за собой право пересмотреть вопрос о продлении жизни на смертном одре

Факты

• Венки Рамакришнан получил Нобелевскую премию по химии в 2009 году и был посвящён в рыцари в 2012 (церемонию проводила принцесса Анна).
• Он возглавлял Королевское общество (Royal Society), по его словам, первую в мире организацию (XVII век), внедрившую рецензирование и доказательную науку вместо авторитета.
• Работает в MRC Laboratory of Molecular Biology в Кембридже; его собственная лаборатория занимается синтезом белка, а не старением, и закрывается в конце года.
• Книга - «Why We Die: The New Science of Aging and the Quest for Immortality»; первая книга - «The Gene Machine».
• Митохондрии произошли от бактерий, поглощённых ~2 млрд лет назад; у человека их геном кодирует 13 белковых генов.
• Человеческие гены примерно на 25% совпадают с бананом (по словам Нила); число генов у человека сопоставимо с червём или сорняком.
• Кислородную атмосферу создали цианобактерии (~2 млрд лет назад).
• Мышь живёт ~2 года в природе; гренландский кит - 200-300 лет; гренландская акула - ~700 лет; намёк на бессмертие - гидра и «бессмертная медуза».
• Летучие мыши при массе мыши живут в 10-20 раз дольше неё.
• Синъя Яманака и Джон Гёрдон разделили Нобелевскую премию за факторы перепрограммирования (четыре фактора, разворачивающие клетку в плюрипотентную).
• Рапамицин найден в почве острова Пасхи, одобрен FDA как иммуносупрессор, действует на нутриент-сенсорный путь (связь с калорийной рестрикцией).
• Плазму «молодой крови» продавали по ~$8000 за пинту (по словам Рамакришнана; работы Стэнфорда, Рандо и коллег); FDA пыталась закрыть, компании «пересоздавались».
• Рекорд долголетия - Жанна Кальман, 120 лет; теоретический потолок человека ~120, очень немногие достигают.
• Эксперимент с близнецами Келли (астронавт Скотт против брата на Земле): разница «омоложения» - доля секунды.
• Калорийная рестрикция продлевает жизнь у мышей, мух, червей и даже дрожжей; один из путей - IGF-1 / инсулиновый.

Источники

• «Why We Die: The New Science of Aging and the Quest for Immortality» и «The Gene Machine» - книги Венки Рамакришнана.
• «Scale» - Джеффри Уэст (число ударов сердца, метаболизм и масштаб).
• «Methuselah's Zoo» - Стивен Остад (Стивен Ostad), про долгоживущих животных.
• «The Deacon's Masterpiece / The One-Hoss Shay» - поэма Оливера Уэнделла Холмса о разом износившемся экипаже (метафора компрессии морбидности).
• Учёные: Джон Гёрдон, Синъя Яманака, Дэвид Синклер, Томас Рандо (Стэнфорд), Альберт Эйнштейн, Жанна Кальман.
• Поттер Стюарт - судья, цитата «не могу определить, но узнаю, когда вижу» (о порнографии, перенесённая на определение жизни).

Итог

Смерть не вписана в нас как программа и не запрещена законами физики к отсрочке. Но именно её неизбежность, а не победа над ней, придаёт жизни весь её смысл.