Коротко
Дубынин разбирает химию мозга снизу вверх: элементарная единица работы не нейрон, а синапс, и внутри клетки сигнал бежит электричеством (потенциалы действия), а между клетками передаётся химией (медиатор). Потенциал покоя минус 70 мВ создаётся утечкой калия через постоянно открытые каналы, а потенциал действия рождается лавинным входом натрия и последующим выходом калия через каналы со створками. Дальше идёт галерея из десятка медиаторов, и у каждого одна логика: агонист усиливает синапс, антагонист глушит, а система инактивации выключает сигнал. На этих трёх рычагах стоит вся психофармакология. Половина синапсов возбуждает, половина тормозит, торможение стоит мозгу больше энергии, чем возбуждение, и почти каждый растительный яд (никотин, мускарин, стрихнин, ЛСД, морфин) при разведении становится лекарством. Сквозная драма всей второй половины: любой препарат, который весомо давит на синапс, врождённо ведёт к привыканию и зависимости.
Главный тезис
Мозг работает на конкуренции возбуждения и торможения в синапсах, а медиаторы и действующие на них яды-лекарства это набор рычагов, которыми можно заставить конкретный отдел передавать сигнал сильнее или слабее, но за любой сильный рычаг платишь привыканием.
Ключевые идеи
- 1:30 - базовая единица нервной системы не нейрон, а синапс: именно там идут информационные процессы и переключается сигнал.
- 2:30 - внутри клетки сигнал электрический (потенциал действия), между клетками химический (медиатор-посредник), и стык этих двух принципов и есть синапс.
- 6:19 - электрику в химию переводит кальций: он входит через каналы, двигает визикулы к мембране, они лопаются и выбрасывают медиатор в щель. Больше кальция в пище активирует мозг, магний тормозит.
- 11:17 - половина синапсов тормозные: не пропускать лишнее так же важно, как проводить нужное, а тормозные медиаторы открывают каналы для калия или хлора и роняют заряд клетки.
- 12:37 - на одну клетку сходятся сотни и тысячи аксонов, и нейрон это счётная машина, сопоставляющая возбуждающие и тормозные входы.
- 19:21 - заряд покоя минус 70 мВ рождается из диффузии: калий утекает наружу через постоянно открытые каналы, пока растущий отрицательный заряд внутри не остановит утечку. Равновесие диффузии и притяжения.
- 17:07 - электрофизиологию расшифровали на гигантском аксоне кальмара (толщина до 1,5 мм), куда влезал электрод, а прорыв дали стеклянные микроэлектроды и патч-кламп.
- 26:38 - импульс по мембране ползёт максимум ~100–120 м/с, поэтому по скорости мы безнадёжно медленнее компьютеров, где сигнал идёт со скоростью света.
- 29:13 - ацетилхолин: медиатор нервно-мышечных синапсов (любое движение = его выброс) и парасимпатики, тормозит сердце, активирует ЖКТ; никотин и мускарин его агонисты.
- 42:52 - норадреналин это медиатор симпатики и «психическое сопровождение стресса»: бодрость, движение, обезболивание, память на фоне стресса, азарт победы. Живёт в голубом пятне.
- 57:06 - глутамат главный возбуждающий медиатор (~40% нейронов), несёт сенсорику, память, движение; всегда возбуждает, в отличие от многозначного ацетилхолина.
- 1:12:21 - ГАМК главный тормозный медиатор (тоже ~40% клеток), даёт внимание и самоконтроль; парадоксально синтезируется из глутамата, а таблеточная ГАМК работает не как медиатор, а как еда для митохондрий (ноотроп).
- 1:26:44 - дофамин: чёрная субстанция даёт двигательную активность (её гибель = паркинсонизм), вентральная покрышка даёт скорость мышления и радость новизны (сбой = депрессия или шизофрения).
- 1:45:29 - серотонин давит центры отрицательных эмоций, боль, лишние сенсорные потоки и держит сон; его дефицит = депрессия, а сбой в коре = галлюцинации (ЛСД).
- 2:08:49 - эндорфины это пептидные медиаторы над болевыми входами и над тормозом центров радости; морфин имитирует их четыре ключевые точки, и опиоиды формируют самую тяжёлую зависимость с болевой ломкой.
Почему это важно
Это карта мишеней для всей психофармакологии и для рынка лекарств, где счёт идёт на сотни миллионов пациентов: антагонисты норадреналина от гипертонии (за ней инсульты и инфаркты), эльдофа при Паркинсоне, нейролептики-блокаторы D2 при шизофрении (0,5–1% населения), антидепрессанты-блокаторы обратного захвата серотонина и МАО, вальпроаты и бензодиазепины при эпилепсии, мемантин при Альцгеймере. Выигрывают фармкомпании, которым выгоднее делать мягкие массовые препараты (лёгкая шизофрения, лёгкая депрессия встречаются чаще тяжёлой), и медицина боли; проигрывают те, кто попадает в зависимость, ведь та же система, что лечит, ломается от собственного лекарства. Отдельная геополитическая нота: героиновый трафик из Афганистана идёт через Россию, и число зависимых огромно.
Идеи
- Визикула имеет почти стандартный диаметр и несёт в среднем 7–8, до 10 тысяч молекул медиатора - упаковка фиксированного калибра.
- Синаптическая щель специально узкая, потому что любая пустяшная мысль это последовательное срабатывание десятков синапсов; медленный синапс = медленное мышление.
- Кальций входит в окончание не через любую дверь, а через белок-канал со створкой, открывающейся ровно на приход потенциала действия.
- Магнезия тормозит мозг потому, что магний мешает кальцию в самой этой системе выброса.
- Вторичный посредник способен дотянуться до ДНК: один синаптический сигнал может переписывать работу генов.
- Потенциал действия треугольный: восходящая фаза - это вход натрия, нисходящая - выход калия, и это буквально «единичка» двоичного кода мозга.
- Электричество живого это движение ионов (натрий, калий, хлор, кальций), а не электронов, поэтому оно принципиально медленнее компьютерного.
- Тетродотоксин рыбы-фугу выключает натриевый канал и даёт паралич; новокаин делает то же самое мягко и локально ради обезболивания.
- Никотин, мускарин, курарин, атропин, стрихнин, бикукулин это всё растительные яды против насекомых, случайно бьющие и по нам, потому что наша нервная система не так уж отличается от нервной системы колорадского жука.
- Млекопитающие едят растения «всерьёз» лишь ~70 млн лет, а насекомые давно, поэтому яды заточены под членистоногих и на нас бьют слабее.
- Курильщик в стрессе курит успокоиться, а сонным утром - взбодриться: один и тот же никотин через «нормализующий» эффект ацетилхолина.
- Домоевая кислота водорослей вызывает у чаек психоз-агрессию; газетные заметки об этой эпидемии начала 60-х вдохновили Дафну Дюморье, а потом Хичкока на «Птиц».
- Мы съедаем 5–10 г глутамата в день, но пищевой глутамат почти не проходит гематоэнцефалический барьер, иначе котлета вызывала бы судороги.
- Глутамат это пятый базовый вкус (умами), открытый японцами по соевому соусу; называть его «усилителем вкуса» неверно, у него свой вкус.
- Магниевая пробка на NMDA-рецепторе это механизм кратковременной памяти: сильный сигнал выбивает пробку, синапс мгновенно работает в разы сильнее.
- Долговременная память медленнее и надёжнее: сигнал идёт на ДНК, та синтезирует новые рецепторы, встраиваемые в мембрану за часы и с повторами.
- ГАМК тратит на торможение больше энергии, чем мозг на возбуждение, потому что убрать шум из «шумящего компьютера» технически труднее, чем возбудить.
- Первоклассник, который тихо сидит за партой, даёт огромную нагрузку на ГАМК-нейроны таламуса.
- Барбитураты названы в честь дня святой Варвары, а морфин - в честь бога сна Морфея, хотя главный его эффект оказался обезболивающим.
- Анандамид передаёт сигнал задом наперёд: от постсинаптической клетки к аксону, это обратная связь, которой мишень говорит источнику, как работать.
- Кофеин не даёт энергии, он блокирует сигнал усталости, и клетка залезает в неприкосновенный запас АТФ, так что утомление заходит глубже обычного.
- Люди с избытком мочевой кислоты «всегда под кофеином»: активнее по темпераменту, но с риском подагры.
- Алкоголь растворим и в воде, и в жирах, поэтому для него в теле нет преград; малое его количество и так постоянно образуется при распаде глюкозы.
- Белая горячка это галлюцинации не на пике опьянения, а на абстиненции у зависимого по ГАМК-типу, отсюда мелкие черти и крокодильчики.
- Самый опасный по зависимости вариант ферментов - слабая алкогольдегидрогеназа: человек пьянеет и ловит эйфорию с малой дозы, и именно у него легче всего формируется дофаминовая зависимость.
Инсайты
- Информация в мозге дважды меняет физическую природу на каждом стыке клеток, и именно в этой перекодировке электрика-химия-электрика лежит и уязвимость, и управляемость системы.
- Отрицательный заряд клетки не закачан насосом, а самоорганизуется из диффузии заряженных частиц: живое использует физику равновесия как бесплатную батарейку.
- Торможение это не пустота, а самый дорогой активный процесс мозга; способность НЕ реагировать эволюционно ценнее способности реагировать.
- Природа не изобретает сигнальные молекулы с нуля, а декарбоксилирует пищевые аминокислоты (тирозин→дофамин, триптофан→серотонин, гистидин→гистамин), поэтому питание и нейрохимия сцеплены на уровне сырья.
- Одно и то же вещество может быть ядом, лекарством и вкусом в зависимости только от дозы и места приложения: граница между токсином и препаратом это разведение.
- Специфичность действия достигается не разными медиаторами, а разными подтипами рецепторов на разных органах, и это и есть точка входа для избирательной фармакологии.
- Гомеостаз синапса это ловушка: врождённо зная свою норму, синапс гасит собственную эффективность в ответ на внешний агонист, поэтому привыкание встроено в саму архитектуру, а не в слабость характера.
- Зависимость это заболевание физиологии, а не изъян воли: открытие, что любого можно сделать морфинистом за две недели, переопределило само понятие наркомании.
- Абстиненция это цена, которую платит система за то, что внешний препарат заменил её собственную регуляцию: чем сильнее рычаг, тем глубже провал при отмене.
- Эволюция ставит торможение над торможением: над центрами радости стоит ГАМК-тормоз, а над ним эндорфиновый тормоз тормоза, потому что и чрезмерная эйфория смертельно опасна для животного.
- Мозг структурно любопытен: он награждает себя дофамином за новизну, юмор и открытие, потому что детекция изменений среды биологически критична.
- Стимуляторы почти всегда обманывают учёт ресурса, а не создают ресурс: они снимают сигнал ограничения, и расплата это перерасход неприкосновенного запаса.
Цитаты
«элементарной единицей работы мозга является не нейрон, а синапс» - 1:30
«внутри нейронов информация передается в электрической форме, а между нейронами - в химической» - 2:30
«в нервной системе важно проводить информацию, но не менее важно не проводить лишнюю информацию» - 11:10
«любая пустяшная мысль, которая возникает у нас в мозге, это последовательное срабатывание десятков синапсов» - 7:26
«мы, в общем-то, довольно медленные организмы по сравнению с компьютерными системами» - 26:56
«здесь мы должны поблагодарить кальмара» - 17:07
«наша нервная система не так уж сильно отличается от нервной системы колорадского жука» - 33:54
«любой токсин, в принципе, мы, если как следует разбавим, можем превратить в лекарственный препарат» - 35:35
«Торможение - это не отсутствие возбуждения, а это активный процесс» - 1:13:16
«главный тормозный медиатор является продуктом небольшого разрушения главного возбуждающего медиатора» - 1:14:38
«вводить гамм - это, по сути, кормить нейроны» - 1:17:04
«Жизнь, конечно, как зебра, то белая полоска, то черная» - 1:48:10
«Терпеть депрессию, на мой взгляд, так же бессмысленно, как терпеть, скажем, зубную боль» - 1:52:10
«это проблема скорее ваших синапсов, чем в вашей жизни» - 1:52:30
«опиумный мак, он совершил такой биохимический подвиг» - 1:58:38
«любого человека можно сделать наркоманом, если, например, две недели каждый день вводить ему морфин» - 2:01:15
«морфин, героин относятся к наркотикам, которые даже один раз ни в коем случае нельзя пробовать» - 2:10:31
«в этой баночке с некой жидкостью никакой энергии не содержится» - 2:38:27
«В тот момент, когда вы вводите в организм кофеин, вы просто блокируете сигнал об утомлении» - 2:38:33
«пьяный человек, он напился, и вот тут его сущности проявляются… На самом деле это сбой мозга» - 2:48:16
«мозг алкоголика выглядит еще хуже, чем его печень» - 2:52:38
«это опасный наркотикоподобный препарат, который может сломать и жизнь вашу, и жизнь ваших близких» - 2:56:02
Факты
- Потенциал действия длится около 0,001 секунды; потенциал покоя ≈ минус 70 мВ, порог запуска ≈ минус 50 мВ, пик ≈ плюс 30 мВ.
- Внутри нейрона калия примерно в 30 раз больше, чем снаружи; натрия внутри примерно в 10 раз меньше, чем снаружи.
- Скорость импульса по мембране максимум ~100–120 м/с; в визикуле в среднем 7–8, до 10 тыс. молекул медиатора.
- Спор о синапсах вели Рамон Кахаль (испанец) и Камило Гольджи (итальянец); прав оказался Кахаль, но синапсы увидели лишь в середине XX века с электронным микроскопом.
- Отто Лёви и Генри Дейл получили Нобелевскую премию (Дубынин называет 1936 год) за химические механизмы синапса; гениальный опыт Лёви: перенос жидкости от одного лягушачьего сердца к другому через блуждающий нерв.
- У человека около 400 мышц; самый большой нейрон менее ~0,1 мм телом, но аксон мотонейрона от спинного мозга до мышцы может быть больше метра.
- Глутамат выделяют ~40% нейронов, ГАМК - тоже ~40%; к глутамату ~10 типов рецепторов, к серотонину 7 основных типов, к дофамину 5, к гистамину 3 (H1–H3), к опиоидам 3 класса (μ, δ, κ), к глицину всего один.
- В сутки с пищей: глутамата и глутамина 5–10 г, глицина ~1 г, триптофана 1–2 г; глутамат как добавка это E620, E621.
- Домоевая кислота (токсин водорослей у побережья Канады, Калифорнии, Мексики) вызывала эпидемию птичьих психозов в начале 60-х; у людей зарегистрированы единичные смертельные отравления через мидии и устрицы.
- Гипертония значима примерно у половины людей после 50–60 лет; сотни миллионов ежедневно принимают антагонисты норадреналина (например атенолол) от давления.
- Шизофренией страдают от 0,5 до 1% населения; ЛСД разработала фирма (в SRT «Сантос», Дубынин говорит про поиск лекарства от мигрени) в середине XX века.
- Стрихнин (яд дерева чилибуха) был одним из первых спортивных допингов: сперва в скачках, потом у спортсменов, во времена, когда ВАДА и допинг-контроля не существовало.
- У непьющего человека в крови до 0,01% (0,1 промилле) алкоголя как норма; малая доза 10–20 г спиртового эквивалента, средняя 20–80 г, большая 60–100+ г (100 г ≈ полбутылки водки).
- Ключевые препараты по медиаторам: эльдофа при Паркинсоне, аминозин (первый нейролептик), флуоксетин (антидепрессант), кетамин и мемантин (глутамат), фенобарбитал в составе корвалола, дисульфирам-подобные («тетурам») в лечении алкоголизма.
- Слово «алкоголь» арабского происхождения («душа вина»); вещество впервые выделили арабские алхимики около IX века, героин синтезировали как «в 10 раз активнее морфина» обезболивающее в XIX веке.
Источники
- Люди: Сантьяго Рамон Кахаль, Камило Гольджи, Отто Лёви, Генри Дейл, Владимир Вернадский (ноосфера, в связи с термином «ноотропы»).
- Культура: Дафна Дюморье, роман «Птицы»; Альфред Хичкок, фильм «Птицы».
- Токсины/агонисты/антагонисты как «инструменты»: тетродотоксин (фугу), никотин, мускарин (мухомор), курарин, атропин (белладонна), домоевая кислота, стрихнин (чилибуха), бикукулин, пикротоксин, ЛСД, морфин, героин, кокаин, амфетамин, эфедрин.
- Препараты: новокаин, эльдофа, аминозин, флуоксетин, кетамин, мемантин (акатинол), барбитураты/фенобарбитал (корвалол), бензодиазепины, вальпроаты, аминалон (ГАМК), глицин, кофеин, тетурам.
Рекомендации
- Больше кальция в пище полезно для мозга, сердца, иммунитета; острый сыр и продукты с избытком тирозина на ночь есть не стоит: возбуждают.
- Сосудосуживающие капли от насморка (нафтизин, галазолин) и препараты вроде корвалола применять как аварийные, не хронически: капли мешают иммунитету, фенобарбитал сажает реакцию за рулём.
- Депрессию не терпеть, а лечить (психотерапия + антидепрессанты по рецепту), как зубную боль; антидепрессанты подбирает врач под конкретного человека.
- Морфин и героин нельзя пробовать даже раз: одной дозы хватает сломать синапсы; с кофеином быть осторожнее, чем кажется, привыкание реально.
Итог
Мышление это гонка возбуждения и торможения в синапсах, а вся психофармакология - набор рычагов на эту гонку, где за каждый сильный рычаг мозг берёт плату привыканием.
